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泰宁新闻网 http://www.tainingxinwen.cn 2020-10-18 17:12 出处:网络
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专利名称:制备控释系统的方法
制备控释系统的方法本发明涉及制备控释系统的方法,尤其涉及将化合物包封在聚合物载体中用于活性组分的控释的方法,所述活性组分优选为生物活性组分,例如药物。本方法可以得到用于活性组分的控释的系统,尤其是用于受控药物递送的系统。按照本发明,术语“控释”包括所有种类的控释,包括缓慢释放、持续释放和延迟释放。具体而言,本发明得到了包封在聚合物载体或聚合物装置中或以其他方式掺入或连接至聚合物载体或聚合物装置的活性组分, 所述聚合物载体或聚合物装置诸如胶束、纳米颗粒、微球、水凝胶和用于控释的其他类型聚合物装置;所述活性组分与所述聚合物装置或载体键合,特别是共价键合。诸如胶束的纳米颗粒聚合物载体被认 为是用于靶向药物递送的有前景的候选者。 可以构建这些系统从而在各种病灶处具有所谓的增强的渗透效应和滞留效应。这类用于靶向递送的聚合物装置可以含有各种生物活性组分,疏水性药物是其中之一。在这方面,可以参考US-B-7,425,581和EP-A-1776400,这两篇文献描述了基于疏水性修饰的PEG-聚甲基丙烯酰胺嵌段共聚物的胶束。这些聚合物表现出特有的温度敏感性和生物降解性组合,所述温度敏感性和生物降解性分别为胶束提供了容易的药物负载特性和受控的释放特性。此外,在Biomaterials 巡(2007),5581-5593 中 Ri jcken et al 证实了,胶束核心中聚合物的交联,即共价缀合,对于实现将胶束静脉内给予小鼠后胶束的长时间血液循化是必需的。此外,他们发现,空载的交联胶束在肿瘤组织中积累的程度高于非交联胶束6倍。然而,将药物或其他活性组分非共价(物理)封装于聚合物胶束(或其他装置) 中经常会导致活性组分的快速丢失,尤其是将其施加到所述活性组分应当发挥它们的活性的系统之后,例如体内应用。这是由于药物的快速扩散和/或过早的载体崩解。尽管可以通过将胶束交联来防止或至少拖延后一机制,但是这些交联胶束核心中的非共价包封的药物化合物易于在通过诸如静脉注射引入人体或动物体后立刻发生爆发式释放。这种从稳定胶束中的快速释放是药物扩散的结果。此外发现,在诸如冻干的侵略性处理后,如US-B-7,425,581和EP-A-1776400中所述的含有非共价包封的药物的胶束的特性会受到不利影响。尤其在医疗应用中并特别是在药物递送应用中,负载药物的颗粒良好的贮存稳定性是重要的。本发明旨在提供能提供药物递送系统的长期产品稳定性的方法,例如通过冷冻干燥(lyophilisation)(冻干 (freeze-drying))0现有技术中,已经开发出了共价封装药物的方法。在共价封装中,诸如药物分子的活性组分与聚合物链化学键合。这些聚合物可以是亲水性的,并且因此这类系统被称为聚合物-药物缀合物,其本身可以进行给药。可选择地,所述聚合物可以是两性的,并且在水性环境中形成本身可以进行给药的胶束。在静脉内给药后,这类胶束可以具有稳定性问题, 导致崩解为单独的组分。例如,可以通过使用有机合成来对所述聚合物进行修饰。在J. Contr. Rel. §1(2003),33-47 文章中 Ulbrich et al.描述了与抗癌药物阿霉素缀合的水溶性HPMA共聚物。阿霉素通过水解不稳定的间隔物连接至聚合物载体,所述间隔物含有腙键或顺-乌头酸残基。具有可水解释放的阿霉素的缀合物还描述于Rihovdet al. J. Contr. Rel. O001) ,225-232 和 Κον Γ et al. J. Contr. Rel. 99 Q004) 301-314 中。阿霉素的聚合物胶束载体系统描述于Nakanishi et al. J. Contr. Rel.I4O00lU95-302中。首先,将阿霉素与聚乙二醇和聚天冬氨酸嵌段共聚物缀合。然后,通过将该修饰的聚合物溶解在水性环境中形成胶束载体系统。该载体系统还包含自由的(物理包封的)阿霉素。^t Panarin et al. , Pharmaceutical Chemistry Journal 23, (1989),689-694 中,公开了与水溶性聚合物进行衍生的糖皮质激素衍生物。具体而言,公开了氢化可的松、 泼尼松龙或地塞米松被乙烯吡咯烷酮与顺丁烯二酸酐的共聚物酰化,从而形成所述糖皮质激素的聚酯。利用可聚合的药物衍生物通过聚合物合成的共聚作用也可以实现药物分子的共价键合。在Davaran et al. ,J. Contr. Rel. 58 1999,279-287中,含有药物的单体与甲基丙烯酸或甲基丙烯酸羟乙酯自由基共聚。所述丙烯酸聚合物主链携带药物单元,所述药物单元作为通过诸如酯键或酰胺键的可水解的键连接的侧链取代基。这些已知系统的缺点是必须进行有机合成将药物分子与高分子量聚合物链连接 (这具有一定难度),并且必须为每种药物分子开发新的聚合物,这限制了新的聚合物平台技术的实用性。此外,在聚合物-药物缀合物中,主要是将水溶性聚合物用于药物分子的共价键合,因此经常将这些聚合物-药物缀合物的应用限制为水溶性药物。此外,亲水性聚合物-药物缀合物在水性溶液中较不稳定,因为这些亲水性聚合物-药物缀合物仍与水性溶液接触并且因此容易降解。本发明提供了克服了上述提到的缺点的方法。即提供了下述方法首先,在水性环境中将诸如药物分子的活性组分非共价包封在聚合物相中,尤其是聚合物富集相中,并随后与3D-聚合物网络缀合。具体而言,本发明建立了制备控释系统的方法,所述控释系统包含掺入了活性组分的聚合物骨架,所述方法包括下述步骤(i)将包含反应性部分的活性组分与包含聚合物链的水性溶液或分散液混合,所述聚合物链包含至少一个能与所述活性组分的反应性部分进行反应的反应性部分,所述聚合物链还能进行分子内交联或分子间交联;以及(ii)将该混合物在下述条件下进行交联而形成聚合物骨架,所述条件使得在所述聚合物骨架形成的同时,所述活性组分被包封入该聚合物骨架中,即包封入形成的聚合物网络中。在步骤(i)中,所述聚合物链优选地在水相中彼此相互作用(参见本文下文)而形成聚合物亚相。即,产生聚合物链相对富集相和聚合物链相对贫乏相。在最佳模式中,所述活性组分优先存在于聚合物链富集相中。活性组分在聚合物链富集亚相中亚定位的发生是基于活性组分和聚合物链间的物理相互作用。在步骤(i)中,所述活性组分并未与所述聚合物链形成共价缀合物。仅在交联步骤(ii)中,所述活性组分与所述聚合物链共同形成 3D-网络。在聚合物交联形成聚合物载体或装置的同时,所述活性组分与所述聚合物载体共价键合。使用本发明方法形成的交联的活性组分-聚合物缀合物表现出比非交联的聚合物颗粒更高的热力学稳定性。此外,由于与聚合物载体的共价键合,包封的药物分子免于快速释放。本发明方法无需将药物分子与单一聚合物链预先直接连接,因此完全保留了所用的聚合物的原始性质,诸如热敏性和/或载药胶束形成的方便性。使用固定类型的聚合物, 例如热敏性可生物降解的嵌段共聚物,提供了广泛实用的平台技术,这允许快速、方便地改变/优化载药装置的组成。所述方法适用于与能在交联后形成聚合物载体的聚合物链非共价地相互作用的所有活性组分。在水相中,所述聚合物链(在交联步骤前)优先聚集在一定的结构中,或至少聚集在聚合物链富集域中;并且所述活性组分定位于这些聚集体中。所有类型的物理相互作用都是可能的(参见下文),但在优选的实施方案中,所述活性组分疏水性很高,或至少是非亲水性的。唯一的额外要求是活性组分包含能与形成聚合物装置或载体的基础的聚合物链的部分进行反应的部分(或可以用反应性取代基进行修饰)。通过将药物分子共价包封入载体核心,诸如包封入胶束核心,药物会获得交联载体在体内延长的血液循环,并因此导致肿瘤组织中升高的药物浓度,并且按照该方式,本发明具有超过上述US-B-7,425,581和EP-A-1776400的优势。此外,通过将利用本发明方法制备的产品进行冷冻干燥可以获得长期的产品稳定性。例如,可以方便地将按照本发明方法制备的载药胶束冻干,并且可以随后进行重悬而不会破坏形态;作为干粉,获得了长的贮存期。因此,本发明涉及在水性环境中将(药物)分子非共价包封入聚合物载体中的方法,其中所述聚合物载体的聚合物链包含至少一个反应性部分。所述非共价包封之后是同时进行的交联反应,该交联反应任选地但通常地发生在修饰的(药物)分子与聚合物链之间,从而形成紧密关联的网络。得到的诸如胶束的载药聚合物装置不会表现出活性组分的过早释放,而是表现出延长的血液循环。例如,这导致(显著)增强的肿瘤积累。当通过可降解的连接物包封药物时,可以确保治疗活性化合物的持续释放。通过以下可以实现(药物)分子从载体的控释在生理条件下切割诸如药物分子的活性组分和聚合物载体之间的连接物或连接基团,所述连接物或连接基团优选为可降解的;或如下文所阐述并详细说明的进行局部环境触发或外部刺激。此外,所述封装防止血液暴露于毒性高药物峰值水平,如果不进行所述封装,则在自由药物的静脉内给药后会立即出现所述毒性高药物峰值水平。更重要的是,通过阻止药物迁移至正常组织,可以降低急性毒性作用。 相反,通过将(药物)分子限制在诸如交联胶束核心的交联聚合物载体所形成的三维网络中,可以将所述(药物)分子完全隔离环境保护起来,进而防止了过早的降解和/或清除。 这些特有的方面使得药物以正确的部位和时间并且以预期有效的剂量进行递送。本发明的分步方法包括两个必需的连续步骤。在第一步骤中,将可交联的聚合物与活性组分在水性环境中混合。优选地,通过将所述活性组分添加至聚合物水性溶液或悬液中来实现混合,添加前的活性组分任选地位于合适的溶剂中,该溶剂优选为水或与水混溶的溶剂,例如诸如乙醇的低级醇或四氢呋喃。存在的聚合物和所述活性组分应选择为使得所述聚合物与所述活性组分充分接触,并且在优
5选的实施方案中,所述活性组分优先与聚合物链接触。换言之,在第一步骤中,聚合物链和活性组分之间的物理的、非共价相互作用导致化合物选择性定位在聚合物装置的特定区域内。第一步之后的结果是构成活性组分的分子被非共价地包封在溶液中的聚合物链中以及所述聚合物链之间。在本说明书和所附的权利要求书中,概念“非共价相互作用”表示非共价的任何相互作用,即,原子间或键间的任何弱键作用,所述弱键作用不涉及共用电子对。非共价相互作用的实例是疏水相互作用、芳香族相互作用、氢键相互作用、静电相互作用、立构复合相互作用和金属离子相互作用。在本发明方法的第二必需步骤中,所述非共价包封的活性组分与新的正在形成的 /已经形成的聚合物网络共价连接。即,进行了反应,其中聚合物链进行交联。该反应可以在分子间和分子内发生,但明显优先进行分子间交联,并且促进分子间交联的任何步骤都是目前要求保护的方法的优选实施方案。在交联步骤进行的同时,活性组分的反应性部分也进行共交联,且形成了聚合物和活性组分的紧密关联的网络。通常,该步骤不仅需要引发剂,而且需要可以导致形成交联和缀合物的反应发生的物理环境。如果需要引发剂,则不仅可以将这些引发剂与活性组分一起添加至聚合物溶液,也可以将这些引发剂在更早或更晚的阶段添加至反应系统。活性组分的合适的量为占聚合物加活性组分的重量的0. l-30wt. %,优选为 0. 5-15wt. %0例如1-lOwt. %0由于活性组分掺入的程度可以高达95-100%,所以相似的量可以被掺入在形成的3D-网络中。按照本发明的优选方法,两性聚合物可以完全溶解在溶剂中;(生物)活性化合物可以存在于所述溶剂中或可以在所述聚合物溶解后添加,并且所述(生物)活性化合物在所述聚合物溶液中形成普遍分布;然后,可以将该系统进行某些环境的改变(例如温度、pH、溶剂),这导致以下情况,至少部分的聚合物表现出与其他部分的聚合物不同的行为并发生聚类;由于(生物)活性剂的物理特性,这些试剂定位于新形成的聚类的聚合物溶液的某些区域;在该定位后,发生交联,将所述(生物)活性化合物固定在它们优选的区域内。在本发明方法的优选实施方案中,使用热敏性嵌段共聚物。例如,将活性组分在水性环境中混合,所述水性环境中还存在非交联的热敏性嵌段共聚物,所述热敏性嵌段共聚物所处的温度低于它的最低临界溶解温度(LCST)或低于它的临界胶束形成温度(CMT)。在低于该LCST的任意温度下,所述系统是溶液;在低于该CMT的任意温度下,不会发生胶束形成。然而,通过将这类系统进行加热,形成了颗粒或胶束,由此将活性疏水性组分包封入它们的疏水性核心中。然后,在高于LCST或CMT的温度下,还进行交联反应,该交联反应形成了核心中紧密关联的胶束网络。通过在加热聚合物溶液之前或形成非交联颗粒或胶束之后添加引发剂,可以加速该交联反应。可以在本发明中使用的合适的聚合物链是,例如热敏性嵌段共聚物。具体而言,基于PEG-b-聚(N-羟烷基甲基丙烯酰胺-低聚乳酸酯(oligolactates))的、具有部分甲基丙烯酸化的低聚乳酸酯单元的共聚物是优选的。各种其他的(甲基)丙烯酰胺酯也可以用于构建热敏性嵌段,例如,HPMAm(羟丙基甲基丙烯酰胺)或HEMAm(羟乙基甲基丙烯酰胺)的酯,且优选为(低聚)乳酸酯,以及N_(甲基)丙烯酰氨基酸酯。优选的热敏性嵌段共聚物来自含有可以被甲基丙烯酸酯基团修饰的官能团的单体,诸如HPMAm-乳酸酯聚合物。可以使用的其他类型的功能性热敏性(共)聚合物是疏水修饰的聚(N-羟烷基) (甲基)丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)与含有反应性官能团(例如,酸性丙烯酰胺和诸如N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺的其他部分)的单体的共聚物组合物、或聚(烷基)2-噁唑啉的相似共聚物等。其他优选的热敏性基团可以基于NIPAAm和/或烷基_2_噁唑啉,这些单体可以与含有反应性官能团的单体发生反应,所述反应性官能团诸如(甲基)丙烯酰胺或含有羟基、 羧基、胺基或琥珀酰亚胺基的(甲基)丙烯酸酯。合适的热敏性聚合物描述于US-B-7, 425,581和EP-A-1776400中。然而,也可以使用其他类型两性嵌段共聚物或离子胶束,该两性嵌段共聚物或离子胶束未必是热敏性的并且未必含有可交联的反应性基团或可以用可交联的反应性基团进行修饰。在这些情况下,可以使用本领域内先进的方法来形成胶束,诸如直接溶解、透析和溶剂蒸发。符合水中聚合物富集相(例如,由于疏水相互作用或离子相互作用)并且含有反应性部分或含有能用来连接反应性部分的部分的这些其他类型的聚合物,例如PEG-PLA-甲基丙烯酸酯(例如Kim et al,Polym. Adv. Technol.,边(1999),647-6 中详细描述的)、甲基丙烯酸化的 PLA-PEG-PLA (例如 Lee et al.在 Macromol. Biosci. g2006) 846_邪4 中所描述的)、甲基丙烯酸化的PEG-聚己内酯(例如Hu et al. ^ Macromol. Biosci. 9 (2009), 456-463中所描述的)、以及其他含有反应性部分的、基于聚乳酸、聚乳酸乙醇酸和/或聚己内酯的(嵌段共)聚合物。此外,可以使用能由于离子相互作用而形成胶束的聚合物,诸如聚(环氧乙烷)-b_聚(甲基丙烯酸)共聚物和二价金属阳离子的嵌段离子交联聚合物复合物(例如,Kim et al.在 J. Control. Rel. 1^(2009) 197—204 中禾口 Bontha et al. ^t J. Control. Rel. 114(2006) 163-174中所描述的)、基于聚(乙二醇)和聚(氨基酸)的嵌段共聚物的聚离子复合物(例如,Lee et al.,Angew. Chem 11^2009) 5413-4516 中;Nishi yama et al., Cancer Res.迎(2003),8977-8983 中或 Miyata et al,J. Control. Rel. 109 (2005) 15-23 中所教导的)。通常,可以使用能在合适的溶剂系统中产生不同亚相的所有聚合物,以及能选择性定位在这类亚相中的(生物)活性剂。待包封入聚合物中的活性组分包括但不限于,药物分子、肽/蛋白、显像剂、遗传物质或这些化合物的组合。优选地,这些活性组分所具有的性质使得这些活性组分趋向于以物理的、非共价的方式与本文上述的聚合物的聚合物链相互作用。在优选的实施方案中并且使用热敏性聚合物时,本发明尤其适用于封装疏水性化合物。在所获得的好的结果中,活性组分的IogP高于1,优选高于2。对于IogP的定义,参考ChemicalReviews 1971, volume 71, number 6。所述聚合物链和活性组分含有反应性和/或可聚合的部分,或可以进行修饰使其含有反应性和/或可聚合的部分,尤其是可自由基聚合的部分,包括但不限于,末端双键 (例如,乙烯基、(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺)和非饱和化合物(例如,含有碳碳双键的直链)。显而易见的是,对活性组分进行的选择或修饰需使得自由基引发仅导致由反应性基团形成的键。这保证了所述活性组分保持了它在预期最终用途中所需的效应。所用的聚合物应当含有足够多数量的能进行交联和与活性组分的反应性基团进行反应的反应性取代基。例如,当聚合物单体单元中的10-15%具有反应性取代基时,获得了合适的结果;但是,也可以使高达100%的单体单元衍生具有反应性取代基。通过使用不同类型的连接物将反应性部分与活性组分缀合,可以容易地控制活性组分的释放速率。合适类型的公知的可降解的连接物分子包括但不限于酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、琥珀酸酯或与原酸酯、缩酮、缩醛、腙和酶学可降解的连接物(例如,肽)或这些的组合。此外,还可以使用所有公知的刺激敏感性连接物,诸如光敏感性/温度敏感性/超声敏感性连接物,以及其他连接物。当修饰生物活性组分时,应注意缀合的类型,以便当释放时, 仅释放最初的分子而不是衍生物,这样可以确保它的治疗活性。通过使用可生物降解的连接,诸如药物分子的最初的活性组分将按照特定的受控制的谱进行释放,并随后发挥它的活性,尤其是治疗效应。通过本发明方法获得的产物是用于控释的、含有包封的或以其他方式掺入的活性组分的、诸如胶束、纳米颗粒、微球、水凝胶的聚合物载体以及其他类型的聚合物载体或装置,例如具有含有包封的活性组分的包被的装置。如上述,在本发明方法的第二必需步骤中,实现了交联和缀合。此外,可以将数种 (自由基)引发剂用于聚合诱导的交联,所述引发剂包括但不限于KPS (过硫酸钾)/TEMED、 光引发剂、热不稳定引发剂、氧化还原引发剂和用于开环易位聚合的金属配体。也可以使用活性自由基聚合技术(例如,原子转移自由基聚合反应(ATRP)和可逆加成断裂链转移 (RAFT))。根据被封装的活性组分的最终用途,通过重复洗涤或其他已知的技术可以去除引发剂的残留。通过举例的方式描述了本发明方法具体实施方案的构成。在本实施方案中,从基于PEG-b-聚(N-羟烷基甲基丙烯酰胺-低聚乳酸酯)与部分甲基丙烯酸化的低聚乳酸酯单元的共聚物开始。使疏水性(药物)分子衍生具有可聚合的部分,所述可聚合的部分通过诸如氨基甲酸酯的可降解的连接物与所述药物分子连接。随后,将所述热敏性嵌段共聚物的水性溶液与少量(轻度)疏水性药物分子的浓缩溶液(通常为10 1的体积比)混合, 所述药物分子在混合前处于与水混溶的有机溶剂(优选为低沸点的有机溶剂,例如乙醇或四氢呋喃)中,所述混合在低于聚合物CMT的温度下,即不允许胶束形成的温度下进行。然后,添加引发剂溶液(KPS-TEMED),随后立即快速加热至高于临界胶束形成温度(CMT)。这导致单分散性聚合物胶束(大小约70nm)的形成,其中所述(药物)化合物通过疏水相互作用非共价地定位于疏水核心。胶束形成后,创造氮气氛围。由此,引发剂基团将诱导甲基丙烯酸化的聚合物和具有反应性部分的可聚合的药物化合物的聚合。该交联过程导致紧密关连的网络的形成,并将所述药物共价地固定在胶束核心中,而不影响胶束的大小和均一性。因此,(药物)分子被共价包封入交联的胶束中。在未修饰的低聚乳酸酯单元(部分)水解后,本实施方案中的胶束由于水合作用而在生理环境中膨胀,随后,通过可降解连接物的切割而使药物被释放。该切割也可以是局部环境触发或外部刺激的结果。本发明方法不限于使用能形成胶束的聚合物。还允许聚合物纳米颗粒、微球、水凝胶或包被中的(药物)分子的非共价包封和随后的共价交联。关于这些含有(药物)化合物的装置的应用,本发明包括下述非限制性实施方案(a)通过体内给药进行包封入交联胶束中的(药物)分子的控释,所述体内给药例如口服施用、血管注射或器官或肿瘤中的直接注射;(b)通过定位给药进行包封入交联聚合物微球或水凝胶中的药物和/或蛋白的控释;以及(c)通过用被包封的药物分子包被装置进行(药物)分子的控释,诸如通过将冰冷的水性聚合物溶液和药物溶液(有机溶剂中)两者喷施到医疗装置上,所述医疗装置保持在热敏性聚合物的相变温度以上。在随后的交联和溶剂蒸发之后,形成了交联的包被。现通过下述非限制性实施例说明本发明。
实施例在本实施例中,选择地塞米松作为模式药物化合物,这是由于地塞米松的双重作用机制,即对促炎细胞因子和前致癌信号的负向调节。因此,地塞米松被广泛用作抗炎剂, 并且最近证实了在肿瘤靶向递送后,皮质类固醇的显著抗肿瘤效果。具体而言,使用甲基丙烯酸酯单元通过可降解的氨基甲酸酯连接物修饰3H-地塞米松,并且通过血液和组织样品的液闪计数的手段,使用wC标记的聚合物独立地追踪药物和载体的药物动力学和生物分布。通过上述基于具有部分甲基丙烯酸化的低聚乳酸酯单元的PEG-b-聚(N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺-低聚乳酸酯)(irC的CMT)的具体的实施方案, 将修饰的地塞米松进行物理包封,并且然后,共价地连接于交联的胶束核心。将自由药物、 非共价地或共价地包封入交联聚合物胶束中的地塞米松静脉内给予B16F10荷瘤小鼠,在 6、对或48小时后将小鼠处死。

图1描述了结果,其表明自由药物、非共价包封入胶束的地塞米松和共价包封入胶束的地塞米松在静脉内给予小鼠后的生物分布谱和肿瘤积累,这些小鼠是在6J4或48小时后被处死的。将未修饰的地塞米松非共价地包封入交联胶束不会延长药物的血液循环。然而, 对于共价包封的地塞米松,多于95%的共价载药胶束在6小时后仍保留在血液中,而自由地塞米松仅有0. 3%。而且,每克皮下肿瘤积累了共价键合的地塞米松的注射剂量的10%, 这比自由地塞米松增加了 23倍。最后,药物与胶束间连接物的生物降解能力控制被包封药物的治疗活性。
权利要求
1.制备控释系统的方法,所述控释系统包含掺入了活性组分的聚合物骨架,所述方法包括下述步骤(i)将包含反应性部分的活性组分与包含聚合物链的水性溶液或分散液混合,所述聚合物链包含至少一个能与所述活性组分的反应性部分进行反应的反应性部分,所述聚合物链还能进行分子内交联或分子间交联;以及(ii)将该混合物在下述条件下进行交联而形成聚合物骨架,所述条件使得在所述聚合物骨架形成的同时,所述活性组分被包封入并优选地被共价包封入该聚合物骨架中。
2.如权利要求1所述的方法,其中步骤(i)中的聚合物链在连续的水相中形成聚合物链富集相。
3.如权利要求2所述的方法,其中所述聚合物相中存在的活性组分的浓度高于水相中存在的活性组分的浓度,并且优选地所述活性组分基本存在于所述聚合物相中。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述聚合物链是热敏性聚合物链。
5.如权利要求4所述的方法,其中在水性环境中混合所述活性组分,所述水性环境中在开始时还存在非交联的聚合物链,所述非交联的聚合物链所处的温度低于最低临界溶解温度(LCST),混合后,在高于LCST的温度下进行步骤(ii);或者,所述非交联的聚合物链所处的温度低于临界胶束形成温度(CMT),混合后,在高于CMT的温度下进行步骤(ii)。
6.如权利要求4或5所述的方法,其中所述热敏性聚合物链选自基于N-羟烷基-(甲基)丙烯酰胺或N-(甲基)丙烯酰氨基酸的疏水性修饰的酯的(共)聚合物。
7.如权利要求4、5或6中任一项所述的方法,其中所述聚合物链含有甲基丙酸化的官能团,诸如N-羟烷基甲基丙烯酰胺-低聚乳酸酯)的(共)聚合物,包括HPMAm (羟丙基甲基丙烯酰胺)或HEMAm(羟乙基甲基丙烯酰胺)的(低聚)乳酸酯。
8.如权利要求4-7中任一项所述的方法,其中所述热敏性聚合物链还包含来自N-异丙基丙烯酰胺和/或烷基-2-噁唑啉的单体。
9.如权利要求4-8中任一项所述的方法,使用基于所述热敏性聚合物的聚合物,该聚合物能形成胶束、水凝胶微颗粒和/或包被。
10.如权利要求9所述的方法,聚合物是与PEG的双嵌段或三嵌段共聚物。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述活性组分是药物分子、肽、蛋白、显像剂、遗传物质或这些化合物的组合。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述聚合物链和所述活性组分含有可聚合的部分,并特别是可自由基聚合的部分。
13.如权利要求12所述的方法,其中所述可聚合的部分并特别是可自由基聚合的部分包含末端双键,且优选为乙烯基、(甲基)丙烯酸酯基、(甲基)丙烯酰胺基;或者,所述可聚合的部分并特别是可自由基聚合的部分是非饱和的化合物,且优选为含有碳碳双键的直链。
14.如权利要求13所述的方法,其中所述可聚合部分通过可降解的键与所述活性组分连接。
全文摘要
本发明涉及制备控释系统的方法,尤其涉及将化合物包封入聚合物载体中用于活性组分的控释的方法,所述活性组分优选为生物活性组分,例如药物。本方法可以得到用于活性组分的控释的系统,尤其是用于受控药物递送的系统。按照本发明,术语“控释”包括所有种类的控释,包括缓慢释放、持续释放和延迟释放。具体而言,本发明得到了包封在聚合物载体或聚合物装置中或以其他方式掺入或连接至聚合物载体或聚合物装置的活性组分,所述聚合物载体或聚合物装置诸如胶束、纳米颗粒、微球和用于控释的其他类型聚合物装置;所述活性组分与所述聚合物载体或聚合物装置共价键合。
文档编号A61K47/32GK102159251SQ200980136634
公开日2011年8月17日 申请日期2009年9月17日 优先权日2008年9月18日
发明者克里斯蒂安尼·约翰娜·费迪南·里耶肯, 科尼利厄斯·弗朗西斯库斯·万诺斯特鲁姆, 维拉穆斯·艾弗哈德乌斯·赫尼恩克 申请人:乌得勒支大学控股有限公司

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